Oxidačný stres sa dlhé roky považoval za hlavného vinníka viacerých ochorení. Úloha voľných kyslíkových radikálov je však oveľa komplexnejšia a nadužívanie antioxidantov môže tiež spôsobiť problém. Výskum fyziologičky IVETY BERNÁTOVEJ z Ústavu normálnej a patologickej fyziológie Centra experimentálnej medicíny SAV poukazuje na význam redoxnej rovnováhy, teda rovnováhy medzi tvorbou voľných radikálov a antioxidačnou ochranou organizmu.
Jednou z tém vášho výskumu je redoxná regulácia. Ide o pojem, ktorý je reakciou na doterajšie chápanie úlohy voľných kyslíkových radikálov, ktorých nadbytok vedie k oxidačnému stresu. Práve ten sa dlhodobo spomína ako jeden z hlavných negatívnych faktorov pri kardiovaskulárnych, neurodegeneratívnych či metabolických ochoreniach, pri chronickom zápale, dokonca pri starnutí. Voľné kyslíkové radikály však nezohrávajú iba negatívnu rolu, ich úloha je oveľa komplexnejšia.
Termín oxidačný stres sa v odbornej literatúre začal používať pred viac ako 40 rokmi. Označuje stav, keď v bunkách vzniká nadmerné množstvo reaktívnych foriem kyslíka vrátane voľných radikálov, ktoré už bunka nedokáže eliminovať a dochádza k poškodeniu biomolekúl. Radikály sú reaktívne častice, ktorým chýba elektrón, a preto sa ho snažia získať z okolitých molekúl. V bunke tak môžu poškodzovať membránové lipidy, DNA či proteíny, ktoré následne prestávajú správne fungovať. Na základe toho vznikla hypotéza, že potlačením kyslíkových radikálov nebude dochádzať k oxidačnému poškodeniu biomolekúl, čo zabezpečí ich správnu funkciu.
V predklinických experimentálnych výskumoch sa ukázalo, že mnohé antioxidanty, či už šlo o farmakologické látky alebo prírodné antioxidanty, mali úžasné efekty. Veľmi rýchlo sa to začalo študovať aj v klinickom výskume, ale výsledky klinických skúšok často až také pozitívne neboli. Pri mnohých antioxidantoch sa nenašiel žiaden efekt alebo sa dokonca preukázali ich škodlivé účinky a niektoré výskumy museli byť pozastavené.
Neskôr sa ukázalo, že voľné kyslíkové radikály plnia aj dôležitú signalizačnú úlohu a sú potrebné v rôznych procesoch vrátane regulácie rastu, imunitných odpovedí, funkcie ciev a zápalu. Dnes už teda vieme, že reaktívne formy kyslíka pôsobia aj ako signálne molekuly a prostredníctvom dráhy NRF2 (kľúčový bunkový proteín a transkripčný faktor, ktorý riadi obranu tela pred oxidačným stresom a zápalmi, pozn. red.) ovplyvňujú viac než 250 génov zapojených do antioxidačnej ochrany, detoxikačných mechanizmov, metabolizmu a udržiavania redoxnej rovnováhy. Ukázalo sa teda, že označiť reaktívne formy kyslíka ako niečo, čo je iba zlé, a antioxidanty ako niečo, čo je iba dobré, už nestačí.
Pretože aj príliš vysoké dávky antioxidantov vrátane voľnopredajných – ak sú podávané príliš dlho a vo veľkom množstve, môžu spôsobiť opačný extrém a preklopia optimálny stav v bunke do nadmerne reduktívneho stavu. Tento stav bol v odbornej literatúre opísaný už koncom 80. rokov minulého storočia, ale výraznejšiu pozornosť si získal najmä v posledných rokoch a označuje sa ako reduktívny stres. Ukázalo sa tiež, že negatívne účinky, ktoré boli v organizme pozorované pri oxidačnom strese, sa zrazu vo veľmi podobnej forme objavujú napríklad v kardiovaskulárnom systéme aj pri reduktívnom strese. Pri experimentoch sa to potvrdilo aj nám.
„Pri mnohých antioxidantoch sa nenašiel žiaden efekt alebo sa dokonca preukázali ich škodlivé účinky a niektoré výskumy museli byť pozastavené.“
Aké antioxidanty ľudia bežne užívajú?
Je to známy vitamín C, vitamín E, minerály zinok a selén, koenzým Q10, ale tiež glutatión, ktorý si organizmus dokáže vyrobiť aj sám. Obľúbené sú prírodné antioxidanty sulforafán, kvercetín alebo kurkumín, bežne dostupné sú resveratrol a iné polyfenoly z červeného vína, ako aj epikatechín, čo je látka izolovaná zo zeleného čaju alebo z kakaa, a mnohé iné.
Dnes už možno kúpiť dokonca látky, ktoré sú označené ako modulátory alebo aktivátory dráhy NRF2. V koncepte udržiavania redoxnej rovnováhy sa NRF2 považuje za hlavný faktor podieľajúci sa na ovplyvňovaní génov antioxidačnej ochrany. Antioxidanty sú však aj v liečivách. Napríklad dimetylfumarát, ktorý testujeme aj v našom výskume, predstavuje liek na psoriázu a sklerózu multiplex a je to takisto aktivátor funkcie NRF2.
Kde je hranica, aby sme neprijímali priveľa antioxidantov? Môžeme piť každý deň zelený čaj, jesť čokoládu alebo si dávať preventívne vitamín C?
Pokiaľ sú antioxidanty prijímané v primeraných množstvách, zvyčajne nemajú negatívne účinky. Problém nastáva, ak ľudia užívajú niekoľko rôznych antioxidantov vo vysokých dávkach a dlhodobo. Ak si teda dáte zelený čaj alebo čokoládu v normálnom množstve, je to z hľadiska redoxnej rovnováhy v poriadku. Ide skôr o rôzne výživové doplnky, pri ktorých ľudia nie vždy dodržiavajú odporúčanú dávku. Aj odporúčané hodnoty sú navyše niekedy samy osebe celkom vysoké. A pokiaľ je prítomná predispozícia k nejakému ochoreniu, môžu antioxidanty interagovať s prirodzenou antioxidačnou ochranou. Ľudia si často myslia, že keď si dajú viac antioxidantov, tak sa budú mať ešte lepšie. Ale nie je to tak a v zmysle všetkého veľa škodí sa to môže preklopiť do nadmerne reduktívneho stavu.
Okrem toho, o jadrovom faktore NRF2 vieme, že jeho účinky sú dvojaké. V zdravých bunkách sú zvyčajne ochranné, ale v niektorých nádorových bunkách môže nadmerná aktivácia funkcie NRF2 zvýšiť ich prežívanie alebo viesť k rezistencii voči liečbe, pretože môže tlmiť účinok niektorých liekov. Dokonca môže dôjsť k podpore rastu nádorových buniek, lebo voľné radikály sa podieľajú aj na mechanizmoch eliminácie nádorových buniek. Treba byť teda naozaj veľmi opatrný a poradiť sa s lekárom alebo lekárkou. Tí vedia najlepšie, aké lieky sa môžu kombinovať s antioxidantmi.
„Problém nastáva, ak ľudia užívajú niekoľko rôznych antioxidantov vo vysokých dávkach a dlhodobo.“
Ktoré orgány alebo procesy sú na narušenie redoxnej rovnováhy najcitlivejšie?
V podstate všetky orgány potrebujú vyváženú redoxnú rovnováhu. V každom orgáne môže dôjsť k poškodeniu biomolekúl voľnými radikálmi. Redoxná rovnováha organizmu predstavuje základ, aby organizmus dobre fungoval. Pri niektorých ochoreniach preváži oxidácia, takže vtedy mierne dávky antioxidantov majú svoj význam. Problém však je, že zatiaľ v medicíne neexistujú markery, na základe ktorých by u pacienta bolo možné zistiť, aký je jeho optimálny redoxný stav. Je to však cieľom výskumu. Aj počas našich výskumov sme zistili, že niektoré látky, keď sa podávajú dlhodobo, nemajú pozitívne účinky aj napriek tomu, že sú deklarované ako veľmi dobré antioxidanty.
Je teda v poriadku užívanie antioxidantov, ale len určitý čas?
Za normálnych okolností, keď je človek zdravý a má vyváženú stravu, mal by mať zo stravy dostatok vitamínov a antioxidantov. Výživové doplnky by nemali nahrádzať pestrú stravu. Je to na nich zvyčajne aj uvedené. Ľudia by sa nemali riadiť len tým, čo nájdu napísané na internete alebo čo im odporučí nejaký influencer či influencerka, ktorým za to niekto zaplatí.
Ak ľudia začnú užívať antioxidanty, je dobré dať si prestávku alebo si ich dať len občas, keď je človek chorý. Ak napríklad mám virózu, dám si vyššiu dávku vitamínu C. Vtedy to môže skrátiť trvanie príznakov. Neznamená to ale, že keď sa viróza skončí, budem v týchto dávkach dlhodobo pokračovať. Videli sme to aj pri našich experimentoch. Spočiatku sme nechápali, prečo sú výsledky iné, než sme predpokladali. Pri bližšej analýze sme zistili, že sa výrazne viac „zapli“ viaceré gény, podľa ktorých si bunky vytvárajú antioxidačnú ochranu, čo v konečnom dôsledku pravdepodobne spôsobilo reduktívny stres.
„Ľudia by sa nemali riadiť len tým, čo nájdu napísané na internete alebo čo im odporučí nejaký influencer či influencerka, ktorým za to niekto zaplatí.“
Možno v povedomí ľudí ešte redoxná regulácia nie je natoľko známa. Ako sa však mení prístup k antioxidantom vo výskume a aký vplyv majú tieto poznatky na celkový prístup v medicíne?
Prístup v predklinickom výskume sa výrazne mení. Vitamíny predstavujú skupinu, ktorá je už dobre otestovaná. Je známe, že vysoké dávky v niektorých prípadoch buď vôbec nepomáhajú, alebo sú až škodlivé. Aj študentov už neučíme len o oxidačnom strese, ale v popredí je koncept redoxnej regulácie.
Čo sa týka prírodných antioxidantov vo forme výživových doplnkov, tie sa z komerčných dôvodov naďalej tlačia do popredia a možno bude trvať ešte nejaký čas, kým sa dostane do povedomia širokej verejnosti aj to, že nie je dobré nadmerne potláčať oxidačné deje, ale treba udržiavať rovnováhu, aby sme sa nedostali do opačného extrému.
Ako môžeme sami prirodzene prispieť k redoxnej rovnováhe v našom organizme?
Okrem zdravej stravy napríklad aj cvičením. Stimulujeme tak nielen funkciu srdca a ciev, ale aj funkciu jadrového faktora NRF2, ktorý má už spomínanú antioxidačnú ochrannú funkciu. Výskumy naznačujú, že funkciu NRF2 môžu podporovať aj primerané prestávky medzi jedlami. Nehovoríme tu však o hladovaní. Znamená to iba, že nemusíme každú chvíľu niečo zobkať.
Počas prestávky medzi jedlami telo získava čas spracovať prijatú energiu a postupne môže začať využívať aj svoje vlastné zásoby. To pomáha udržiavať zdravý metabolizmus a prirodzenú rovnováhu v organizme pomocou vlastných ochranných systémov vrátane dráhy NRF2. Cieľom teda nie je extrémne hladovanie, ale rozumný režim, ktorý človeku vyhovuje, vie ho dlhodobo dodržiavať a cíti sa pri ňom dobre.
„Výskumy naznačujú, že funkciu NRF2 môžu podporovať aj primerané prestávky medzi jedlami.“
Kedy ste sa začali venovať výskumu redoxnej regulácia vy osobne?
Dlhodobo sa venujem výskumu účinkov oxidačného stresu a antioxidantov. Aj preto som v rokoch 2021 – 2025 bola členkou medzinárodného projektu COST, ktorý bol zameraný na výskum funkcie NRF2. Šlo o jeden z najväčších projektov v rámci COST. Vtedy sa mi znova potvrdilo, aké dôležité je získavať poznatky od ostatných vedkýň a vedcov, pretože aj niektorí z nich mali podobné skúsenosti s negatívnym účinkom dlhodobého podávania antioxidantov, s akými sme sa stretávali my v našich experimentoch. Až koncept redoxnej regulácie a s ňou súvisiaceho reduktívneho stresu objasnil niektoré výsledky, ktoré sme si dovtedy nevedeli vysvetliť.
Pomohlo nám to dokonca lepšie pochopiť aj chronický sociálny stres, ktorého výskumu sa tiež venujeme. Dlhodobý stres má zvyčajne negatívne účinky a vedie k vzniku chronických kardiovaskulárnych, metabolických, neurodegeneratívnych či zápalových ochorení. Keď sme začali s výskumom účinkov dimetylfumarátu v podmienkach chronického stresu, zistili sme, že v našom modeli už počas samého sociálneho stresu, ktorý sme vyvolali experimentálne na potkanoch, nevidíme v orgánoch očakávané oxidačné poškodenie v dôsledku oxidačného stresu, skôr naopak.
Nerozumeli sme, prečo to tak je. Keď sme následne začali stanovovať, ako funguje NRF2 v našom modeli stresu, ukázalo sa, že došlo k takej výraznej aktivácii jeho funkcie, že to zvýšilo antioxidačnú ochranu natoľko, že to pravdepodobne viedlo k opačnému extrému – reduktívnemu stresu. Pričom vplyv reduktívneho stresu na srdce môže byť veľmi podobný vplyvu oxidačného stresu.
Venujete sa tiež výskumu hypertenzie. Existuje aj tu prepojenie s oxidačným stresom a účinkami antioxidantov?
V prípade hypertenzie ide o jedno z tých kardiovaskulárnych ochorení, pri ktorých sa prítomnosť oxidačného poškodenia zistila vo všetkých nami používaných experimentálnych modeloch. Treba však zdôrazniť, že to nie je jediný faktor, dôležitú úlohu tu zohráva genetická predispozícia a iné faktory prostredia. Nevieme preto presne povedať, či šlo o príčinu alebo dôsledok.
Náš súčasný výskum je zameraný aj na negatívny vplyv stravy západného typu, tzv. western diet na pečeň a vznik hypertenzie. Pre stravu západného typu je typický zvýšený príjem tukov, cukrov a soli a my ju využívame v špeciálnej forme v našom laboratóriu. Modelujeme tak nielen rozvoj hypertenzie, ale aj jej súvislosť so súčasným rozvojom ochorení pečene. Tie sa v súčasnosti často vyskytujú už aj u mladých ľudí. Skúmame mechanizmy, ktorými tento typ stravy spôsobuje, že dôjde k poruche funkcie pečene alebo ukladaniu tukov do pečene, a či a ako to môže mať zároveň vplyv na srdce a cievy a spôsobiť vysoký krvný tlak.
Ukazuje sa, že aj pri účinku stravy západného typu zohráva dôležitú úlohu genetická predispozícia k vysokému krvnému tlaku a že organizmus nemusí zakaždým zareagovať rozvinutím ochorenia. Ak sú však vnútorné ochranné mechanizmy poškodené, ochorenie sa pravdepodobne rozvinie. Ako látku, ktorá by mohla znížiť negatívne dôsledky tohto typu stravy, skúmame už zmienený dimetylfumarát. Aj v tomto modeli sa však ukazuje, že pokiaľ sa dimetylfumarát podáva dlhodobo, jeho účinok nemusí byť pozitívny. A čo je ešte dôležitejšie – má iný účinok na pečeň a iný na srdce.
Preto sa venujeme tomuto problému na úrovni integratívnej fyziológie. Nepozeráme sa teda len na jeden separovaný orgán alebo tkanivo, ale sledujeme, ako daná látka ovplyvňuje viaceré orgány. Momentálne sa venujeme pečeni, srdcu a cievam, ale pozrieme sa aj na obličku, ktorá veľmi úzko súvisí s krvným tlakom a môže byť poškodená oxidačným stresom, a kolega, ktorý sa venuje mozgu, zas študuje, ako strava západného typu a dimetylfumarát ovplyvňujú funkciu mozgu. Snažíme sa teda pozrieť sa na problém komplexne a vnímať organizmus ako celok.
Navyše, svoju úlohu tu zohrávajú aj pohlavie a vek. Často sú publikované pozitívne účinky antioxidantov na nejakom modeli, ktorý sa skúmal za špecifických okolností. Ťažko sa však takéto zistenia dajú preniesť na iný model alebo na druhé pohlavie, pretože tam môže mať sledovaná látka odlišný účinok. Našťastie, za posledných 10 rokov sa už začína výrazne viac dbať na to, že keď sa robí výskum na samčom pohlaví, mal by sa pre pohlavné rozdiely robiť rovnaký výskum aj na samiciach, pretože pohlavné hormóny výrazným spôsobom ovplyvňujú molekulárne a tým aj fyziologické procesy.
Ak je napríklad žena pred menopauzou liečená tými istými látkami ako muži, môžu byť ovplyvnené aj iné mechanizmy ako u mužov. Z hľadiska hypertenzie sú ženy vo fertilnom období výrazne chránené pohlavnými hormónmi, takže vo všeobecnosti majú nižší krvný tlak v porovnaní s mužmi. Vo vyššom veku však mužov veľmi rýchlo dobehnú a často sú na tom ešte horšie, pretože v období menopauzy im už táto ochranná funkcia pohlavných hormónov chýba. U mužov je to opačne – ich pohlavné hormóny krvný tlak skôr zvyšujú a v období andropauzy sa tento efekt môže znížiť.
„Náš súčasný výskum je zameraný aj na negatívny vplyv stravy západného typu, tzv. western diet na pečeň a vznik hypertenzie.“
V tomto projekte sa venujete aj skúmaniu ciev.
Tie majú mimoriadne dôležitú úlohu. Každý jeden orgán má svoje cievy a potrebuje krv, aby sa k nemu dostali živiny a zároveň odviedli odpadové látky. Cievy sú niečo ako rozvodné potrubie a sú veľmi dôležité z hľadiska regulácie krvného tlaku, či už človek má alebo nemá hypertenziu. Takisto pre mozog, pretože neurodegeneratívne ochorenia v mnohých prípadoch súvisia s tým, že mozog nie je dobre vyživovaný. To isté platí pre srdce a iné orgány.
Cievam sa teda venujeme aj preto, aby sme zistili, či nami skúmané látky na ne nemajú negatívny vplyv. Rôzne látky môžu byť akokoľvek dobré na pečeň, no ak poškodzujú funkciu ciev alebo vyvolávajú hypertenziu, nemôžu byť považované za prípadné budúce liečivo. Z hľadiska správneho fungovania organizmu sú zdravé cievy alfou a omegou.
RNDr. IVETA BERNÁTOVÁ, DrSc.
Pôsobí ako vedúca oddelenia experimentálnej hypertenzie Ústavu normálnej a patologickej fyziológie Centra experimentálnej medicíny SAV. Vo výskume sa venuje experimentálnej hypertenzii, redoxnej regulácii, účinkom antioxidantov, chronickému stresu a ich vplyvu na kardiovaskulárny systém. Skúma aj vzťahy medzi stravou, metabolizmom a poškodením orgánov pri civilizačných ochoreniach.
Projekt bol financovaný EÚ NextGenerationEU prostredníctvom Plánu obnovy a odolnosti SR v rámci projektu č. 09I03-03-V04-00427.
Stanislava Longauerová
Foto: Martin Bystriansky, Pexels
Časopis Akadémia 3/2026